Ревматоидный артрит
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.
Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных РА, получавших препарат Актемра® в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП*.
Система Орган Класс | Очень часто | Часто | Нечасто |
Инфекции | инфекции верхних дыхательных путей | инфекции, вызванныеHerpessimplex1 типа иHerpeszoster | дивертикулит |
Со стороны системы пищеварения | | боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит | стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ |
Со стороны кожи и ее придатков | | сыпь, зуд, крапивница, флегмона | |
Со стороны нервной системы | | головная боль, головокружение | |
Изменения лабораторных показателей | | повышение активности "печеночных" трансаминаз, увеличение массы тела | повышение общего билирубина |
Со стороны сердечнососудистой системы | | повышение артериального давления (АД) | |
Со стороны крови и лимфатической системы | | лейкопения, нейтро- пения | |
Со стороны обмена веществ | | гиперхолестерине- мия | гипертриглицери- демия |
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения | | периферические отеки | |
Со стороны дыхательной системы | | кашель, одышка | |
Со стороны органа зрения | | конъюнктивит | |
Со стороны мочевы- делительной системы | | | нефролитиаз |
Со стороны эндокринной системы | | | гипотиреоз |
Со стороны иммунной | | реакции гиперчув | анафилактические |
системы | | ствительности | реакции |
| | | | | |
*вся контролируемая популяция - все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет.
Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА. Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.
Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфекции: регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванныеHerpeszoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0.3% пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра® (см. раздел "С осторожностью"). Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела (см. выше Таблицу 1).
Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит
Инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была ?30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг.
Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20.2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 часов после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА (см. раздел "Побочное действие"),
Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизумаба, и впоследствии прекратившего лечение.
Системный ювенилъный идиопатический артрит
В основном нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличаются от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. раздел "Побочное действие" выше).
Инфекции: Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др.
У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.
Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Изменения со стороны лабораторных показателей
Гематологические нарушения
Нейтрофилы
Ревматоидный артрит
Снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 х 10% возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 10% сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания"). Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% отмечалось у 3.7% пациентов, получавших препарат Актемра®. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием серьезных инфекционных заболеваний.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра®, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра®. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Тромбоциты
Ревматоидный артрит
Снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения (см. разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания").
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов <50 х 103/мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов <100 х 103/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности "печеночных" трансаминаз
Ревматоидный артрит Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности "печеночных" трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением концентрации прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6.2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания >6 месяцев), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ?3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3.7% и <1% пациентов, соответственно.
Системный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или ACT в ?3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или ACT в >3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.
Изменение показателей липидного обмена
Ревматоидный артрит
При терапии препаратом Актемра® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП >4.1 ммоль/л (160 мг/дл) - у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенно- сти не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина >1,5хВГН - 2хВГН отмечалось у одного пациента (0.5%), получавшего препарат Актемра®. Повышение показателя ЛПНП >1.5хВГН - 2хВГН отмечалось лишь у одного пациента (0.5%), получавшего препарат Актемра®.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Повышение показателя общего холестерина >1.5хВГН - 2хВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших препарат Актемра®. Повышение показателя ЛПНП >1.5хВГН - 2хВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат Актемра®.
Постмаркетинговое наблюдение
Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата Актемра® (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью"). В ходе постмаркетингового применения наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.